脱脱复相后，对哈麻兄弟深为感激，提升哈麻为中书右丞。但脱脱对左司郎中汝中柏十分倚重，引起哈麻不快，脱脱改哈麻为宣政院使，且位居第三，于是哈麻对脱脱怀恨在心。哈麻为取悦于皇后奇氏和皇子爱猷识理达腊，找脱脱商议授皇太子册宝礼事，脱脱加以推托。哈麻善于媚上，偷偷引进西天僧教妥欢贴睦尔运气术，哈麻的妹婿、集贤大学士秃鲁帖木儿，也推荐西番僧人伽磷真来教“演揲儿”法，使之修成房中之术，诱导妥欢贴睦尔淫乐。秃鲁帖木儿与老的沙等十人结为“倚纳”，引进公卿贵族家的命妇和街坊良家妇女到宫中，供妥欢贴睦尔和倚纳们玩乐，君臣全然不顾羞耻，男女赤身裸体作乐。丑声秽行，传播中外，广为流传，臭名昭著，脱脱对哈麻一伙益加痛恨。这时，脱脱利用战争停息之时，对农业生产抓得颇为有力。
至正十三年三月，脱脱用左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台建议，屯田京师地区，以二人兼大司农卿，自领大司农事，西自西山，南至保定、河间，北至檀、顺州，东至迁民镇，凡系官地及原管各处屯田，皆引水利，立法佃种，合用工价、牛具、农器、谷种、召募农夫诸费，给钞500万锭，以供其用。当年收成甚佳。又于江浙、淮东等处立分司农司，召募能种水田及修筑围堰之人各1000名为农师，教民播种，所募农夫，每名给钞10锭。
正当红巾军暂时失败之时，泰州白驹场，即今属江苏东台，盐贩张士诚于至正十三年初起兵，攻破泰州、高邮。十四年正月，张士诚据高邮，自称诚王，国号大周，改元天佑。六月，士诚破扬州，南北运河再次梗塞。九月，妥欢贴睦尔再命脱脱出师，南征高邮。他在诏书命令中，语句颇为恳切地说：“朕我和丞相共同管理天下，天下动乱，变故很多，朕我很是忧虑，丞相却不辞辛劳，敢于担当，按理应该由你亲自前去。”脱脱总制诸王各爱马、诸省各翼军马，统领和督促总路兵马、率领各路将士，号称百万大军，连“西域西蕃皆发兵来助，旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者”。十一月，元军抵高邮，双方战于高邮城外，张士诚被打得大败，退入城中不出。元军分兵破六合、盐城、兴化等地。
脱脱出师之前，命汝中柏为治书侍御史，以辅助其弟也先帖木儿代理朝政。汝中柏认定哈麻必为后患，劝告脱脱清除他。脱脱犹豫不决，命与也先帖木儿商议。也先帖木儿向来无能，又认为哈麻曾有功于己，没有听从他的劝告。哈麻获知消息后，将脱脱拖延皇太子册宝礼等事，挑拨奇皇后、皇太子与脱脱兄弟关系。脱脱出师后，妥欢贴睦尔命哈麻为中书平章政事。哈麻大权在握，即唆使监察御史袁赛因不花检举脱脱兄弟，他们在报告中说：“脱脱出师已经三个月之久，没有立下丝毫的军功，毫无战绩，完全把国家的财产据为己用，朝廷中一半官都跟随着出征。他的弟弟也先帖木儿是一个无用的庸材，玷污了朝廷的声誉，脱脱狂妄自大，目无法纪，却贪淫好色，臭名昭著。”妥欢贴睦尔轻信谗言，又害怕脱脱成为伯颜第二，先罢免了也先帖木儿的职务，又下诏削去了脱脱的兵权。
诏书到达军中的时候，参议龚伯遂对脱脱说：“将军在外领兵打仗，完全可以不接受皇帝的命令。况且丞相在出师的时候，皇帝曾经给予密令，今天可以用奉密旨的名义，全力进讨叛军。我们完全可以不打开诏书，打开后就大事也去，无法挽回。”脱脱回答说：“天子的诏书我都不接受，这是与至高无上的天子对抗，君臣的道义何在？”脱脱没有听从他的劝告，就交出了兵权，由河南行省左丞相泰不花等代为总兵。客省副使哈剌回答说：“丞相此行，我辈必死于他人之手，今日宁死丞相前。”哈剌说完话，拔刀刎颈而死。
妥欢贴睦尔临阵易将，高邮城下百万元军乱作一团，“大军百万，一时四散。其散而无所附者，多从红军，铁甲一军入襄阳，号铁甲兵者是也”。高邮战役元军不战自溃，是元末农民战争的转折点，从此，各路农民起义军转被动为主动，重新掀起规模更大的武装起义高潮。
大约过了10年后，监察御史们上书说：“奸邪构害大臣，以致临敌易将，我国家兵机不振从此始，钱粮之耗从此始，盗贼纵横从此始，生民之涂炭从此始。如果脱脱不死，哪能有天下今天的动乱！”脱脱先被安置于淮安路，不久即命移置亦集乃路，即今内蒙古额济纳旗东南。
十五年三月，诏流于云南大理宣慰司镇西路，即治今云南腾冲西，流也先帖木儿于四川碉门。脱脱长子哈剌章肃州安置，次子三宝奴兰州安置，家产籍没。十二月，哈麻矫旨遣使鸩死脱脱于云南贬所，当时脱脱年仅四十二。二十二年，平反昭雪，朝廷下达诏令，恢复脱脱的官爵，并归还了他原有的家产。哈剌章、三宝奴也应召还朝封官，官复原职。
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