特别是至元四年，也就是1338年，脱脱获知伯颜与太皇太后卜答失里，谋立元文宗图帖睦尔的儿子燕贴古思为皇帝，而废妥欢贴睦尔，把此事告诉了吴直方，吴直方教他“在私下里秘密报告皇帝，让皇帝知道情况，早作防范”。因而，脱脱与妥欢贴睦尔之间，是有共同思想基础的。但是在宫廷复杂的环境里，在伯颜的淫威下，妥欢贴睦尔未敢轻易表态，私下派心腹世杰班、阿鲁对脱脱反复试测后才释去疑心，表示支持脱脱采取行动。
至元五年，也就是1339年，脱脱曾两次准备下手，均因准备不足而未下手。这一年，脱脱与伯颜的矛盾实际已经暴露。十一月，河南省台掾史范孟因不满其地位低下，假传圣旨矫杀行省长官，命原河南廉访使段辅居省中权事，自命为河南都元帅。五天后事泄被杀。这件事因牵连廉访使段辅，伯颜大怒，命御史台臣上章言汉人不可为廉访使。作为御史大夫的脱脱与吴直方商议，吴直方曰：“这是元朝祖宗传下来的法度，决不可废除，何不首先报告皇上。”脱脱进入皇宫向皇帝作了报告，因此御史台臣再次提出报告时，就被妥欢贴睦尔驳了回去。伯颜后来得知这条计谋，完全出于于脱脱，大为震怒，他在皇帝面前诬告脱脱说：“脱脱虽然是大臣之子，他却离心离德，专门保佑汉人，我们应该想法收拾他。”再加上脱脱在宫门增加兵力的事，使伯颜对脱脱更加怀疑起来。
至元六年，也就是1340年，二月，伯颜约妥欢贴睦尔去柳林打猎，妥欢贴睦尔假装生病不去。伯颜遂邀太子燕贴古思同往。脱脱密告妥欢贴睦尔说：“我的伯父很久就有野心，你如果草率从事，率领各路军马跟随前去，一定会发生不利于国家社稷的大事。”脱脱就与世杰班、阿鲁合谋以所掌士兵及宿卫士控制京师，先收京城门的钥匙，首先控制起来，由亲信列布城门下。当天夜里，妥欢贴睦尔在玉德殿诏近臣汪家奴、沙剌班及省院大臣先后入见；中夜二鼓命太子怯薛月可察儿，率30骑抵柳林太子营，连夜将燕贴古思接回京师；即起草诏书命令，命中书平章政事只儿瓦歹奉诏前往柳林。诏书命令中说：“伯颜不能安分，独断专行，欺朕我年幼无知。变乱元朝祖宗的成法，虐害天下百姓，民愤极大，今天命伯颜出为河南行省右丞相。”
等到天明的时候，大都城门紧闭，脱脱倨坐城门上等候。伯颜遣人来城下询问是什么原因，脱脱传达皇帝的圣旨命令说：“各路随从伯颜的兵马都没有罪过，可以立即解散，各还各自的领地，犯罪的只有伯颜一人。”伯颜要求进入京城向皇帝辞行，没有获得准许。他所率领的各路兵马，看见伯颜已经失势，就纷纷散去，把他凉在了一边，无人理睬。伯颜穷途末路，无可奈何，只得狼狈南下而去。三月，命徙伯颜于南恩州阳春县，妈今天的广东安置，其在途中病死于龙兴路，即今江西南昌驿舍。
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